文献研读|孙伟杰（2020级博士）：Science|MTOR信号促进应激诱导变异，导致癌症适应性进化

2021-03-08

 

摘要

澳大利亚加文医学研究所David M. Thomas团队在《Science》上发表了一项研究成果。通过全基因组功能筛选，发现癌细胞存在类似细菌的应激诱导变异（SIM）过程，对靶向药物产生抗药性，这一过程由哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）信号通路调节。该研究为癌症抗药性的研究提供了新的认识。

 

正文

研究背景

近年来，随着科学家们对肿瘤研究的深入，越来越多的抗肿瘤药物逐渐问世，其中靶向抗肿瘤药物由于安全性好、效果显著等优势脱颖而出。但随之而来的问题就是抗药性的产生，因此研究人员不得不采取新的措施，比如与其他靶向药联合用药来对抗肿瘤细胞的耐药性，虽然可能在短期内取得一定的成绩，但仍然无法从根源上解决问题。

澳大利亚加文医学研究所David M. Thomas等人发现，多种癌症包括黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌等，在接受治疗后肿瘤细胞会启动不精确的DNA修复方式，产生大量的错误产物来形成耐药性，从而适应药物治疗的压力。

研究思路

遗传多样性是癌症适应和进化的核心。作者通过对比靶向癌症治疗前后的样本，分析发现在靶向给药的样本中，DNA损伤增加，表明应激诱导变异（SIM）可能直接导致有害突变的积累，实现肿瘤的自我进化（图1）。

图1，靶向抗癌疗法增加了遗传多样性（图片来源：Science）

 

为了研究癌细胞SIM机制，作者使用全基因组RNAi手段来沉默癌细胞中的基因，以确定耐药性的产生原因。如图2所示，作者发现当编码一种压力感受器蛋白MTOR的基因被沉默时，在靶向治疗后，由于SIM积累了DNA的损伤，导致癌细胞生长减慢；然而大量的突变最终却加速了癌细胞自身进化，导致耐药性的产生。

 图2，全基因组RNAi确定MTOR是癌症中常见的进化调控因子（图片来源：Science）

 

将靶向药和DNA损伤的修复药物相结合，会不会对癌症的治疗有所帮助呢？作者在移植胰腺模型中评估了帕洛昔布（靶向药）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（DNA损伤的修复药物）联合给药的影响，发现与单独给药相比，联合给药加强了抗肿瘤效果（图3）。

 

图3，联合给药增强抗肿瘤效果（图片来源：Science）

 

总结

总的来说，作者揭示了SIM是促进人类癌症进化的普遍机制，MTOR介导的SIM通过损害精确的DNA修复来减缓克隆效率并促进基因组不稳定性，从而增强遗传多样性并促进抗药性的产生。MTOR信号的抑制和DNA修复也分别通过抑制生长信号和增加有害突变的积累，而直接赋予癌细胞内在适应性惩罚。作者认为耐药性可能是两种独立但相关的机制的复合结果，而不是一个简单的过程。该研究所提供的联合给药的模型，也为后来各种癌症耐药性的研究提供了新的研究思路。

 

相关研究成果已发表于《Science》，原文链接:

https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1127